M9 AI 驱动的药物发现（AIDD）

本模块你将学会

这是课程的前沿模块，不要求任何编程或数学背景。学完后，回到这里检查自己能否做到每一条。

• 说清药物研发为什么需要 AI、AI 能在研发链条的哪些环节帮忙，以及它"能做什么、不能做什么"
• 用自己的话解释数据、特征、标签、模型、训练集与测试集、过拟合与泛化，以及监督、无监督和强化学习
• 直观理解神经网络、生成式模型、大语言模型和基础模型，知道它们各自擅长什么
• 看懂"准确率 95%"这类说法背后的陷阱，会用精确率、召回率和富集倍数评价一个筛选模型
• 知道分子、蛋白序列、三维结构和组学数据分别怎样"喂"给 AI，理解为什么高质量、包含失败结果的数据最稀缺
• 讲清 AlphaFold 解决了什么问题、pLDDT 置信度怎么读、它还有哪些局限，以及 2024 年诺贝尔化学奖表彰了什么
• 了解 AI 在靶点发现、蛋白与抗体设计、核酸序列设计、小分子发现和临床开发中的典型用法
• 解释"实验—AI 闭环"，并能把 AIDD 客户的一句话翻译成他背后的实验需求和本课程的知识点

01为什么药物研发需要 AI

新药研发又慢又贵、成功率又低，任何能"少走弯路"的工具都会被认真对待。AI 就是近十年来最受关注的一种。

先回顾 M8：一条又慢又贵的漏斗

在 M8 里我们学过，一个新药从发现到上市，常见估计要 10–15 年，单个新药的研发成本在十亿美元量级；进入 I 期临床试验的药物里，约九成最终没能上市。整个过程像一个漏斗：早期要从成千上万个候选分子里筛选，越往后剩下的越少，而每往下走一层，花费都成倍上升。失败最常见的原因是在人身上有效性不足，其次是安全性问题，还有一部分是药代性质不佳（药物吸收差、代谢太快、到不了作用部位）。

这些数字告诉我们两件事。第一，研发中最昂贵的是"后期失败"：一个分子在 III 期失败，前面十年的投入几乎全部打了水漂。第二，早期的每一个决定（选哪个靶点、推进哪个分子）都会影响后面的成败。所以行业一直在寻找办法：在早期花更少的钱、更快地做出更好的选择，并尽早淘汰注定会失败的项目。

AI 是什么？一句话版本

本模块说的人工智能（AI，Artificial Intelligence），主要指机器学习：让计算机从大量例子（数据）中自己总结规律，然后用这些规律对新情况做出预测，或者生成新的设计。比如，给计算机看几万个"分子结构 + 实测活性"的例子，它就能学会估计一个从没见过的新分子大概有没有活性。下一节会从零开始讲清楚它是怎么做到的。

把 AI 用于药物研发，行业里常叫 AIDD（AI-driven Drug Discovery，AI 驱动的药物发现），也有人叫"AI 辅助药物研发"或"计算驱动的药物发现"。其实用计算机辅助药物设计并不新鲜：几十年前就有计算机辅助药物设计（CADD，Computer-Aided Drug Design），用物理和化学规则模拟分子之间怎样结合。今天的 AI 和传统 CADD 最大的区别在于：它更多地从数据中学习规律，而不是完全依靠人写好的物理公式；两者也常常结合使用。

全景图：AI 能在研发的哪些环节帮忙

AI 并不是只在某一个环节起作用，从靶点到临床几乎每一步都有它的用武之地。下面这张图按 M8 学过的研发阶段，列出了 AI 的典型用途，本模块后面各节会逐一展开。

AI 能做什么，不能做什么

因此，对 AI 在药物研发中的作用，最准确的说法是：AI 用来"加速"和"提高命中率"，而不是"取代实验"。打个比方，传统筛选像在一大片沙滩上随机挖坑找金子；AI 像一台金属探测器，告诉你哪里最值得挖，但金子还是要亲手挖出来才算数。探测器越好，挖的坑越少、找到金子越快。

"提高命中率"的价值可以用一个假设的例子感受一下：如果随机挑选分子去测试，1000 个里平均只有 1 个有活性（命中率 0.1%）；如果先用 AI 打分、只测得分最高的那一批，命中率提高到 1%，那么找到同样数量的活性分子，需要合成和测试的分子就少了约 9 成。省下来的是时间、试剂和人力，更重要的是能更快进入下一轮优化。

炒作与现实

AI 制药是近年来最受资本和媒体关注的领域之一，宣传中常见"AI 发现新药只要几个月""AI 将让研发成功率翻倍"之类的说法。对这些说法，要分清哪些已经发生、哪些还在验证：

• 已经比较确定的：AI 显著改变了蛋白质结构预测（第 07 节）；在早期发现阶段，已有多个团队报告用 AI 缩短了从立项到候选分子的时间，或减少了需要合成的分子数量；截至 2024–2025 年，已有多个由 AI 深度参与发现的候选药物进入临床试验，其中一些进入了 II 期。
• 还在验证中的："AI 能否显著提高临床成功率"还没有定论。有分析认为 AI 参与发现的分子在早期临床阶段表现不错，但样本量还小，而且大多数项目还没走完 II、III 期，需要更多时间和数据才能判断。
• 常被忽略的：临床阶段才是最慢、最贵、失败最多的部分（M8），而 AI 目前帮助最大的是发现阶段。即使发现阶段快了一两年，后面的临床试验仍然需要多年。

02给生物人的 AI 基础（一）：从数据中学习

不需要任何数学基础。只要理解几个核心概念，就能听懂大多数 AI 相关的讨论。

传统程序和机器学习有什么不同

传统的计算机程序是"人写规则，机器执行"。比如要判断一个分子能不能溶于水，程序员需要亲手写下规则："如果分子里有很多羟基，就加分；如果分子很大、很油，就减分……"。问题是，很多生物和化学规律太复杂，人根本写不全。

机器学习（ML，Machine Learning）换了一种思路："人给例子，机器自己找规则"。我们准备几千个已经测过溶解度的分子，告诉计算机每个分子的结构和它的实测溶解度，让计算机自己去发现"结构的哪些特点和溶解度有关"。学好以后，给它一个新分子，它就能给出预测。

五个核心词：数据、特征、标签、模型、训练

用一个具体任务来理解："根据分子结构预测它能不能溶于水"。

按标签的形式，预测任务分两大类：标签是类别（活性 / 非活性、可溶 / 不可溶）的叫分类；标签是连续数值（溶解度是多少、亲和力有多强）的叫回归。

这里有一个对生物人非常重要的认识：在药物研发中，标签几乎都来自湿实验。模型想学会预测亲和力，就需要大量实测的亲和力数据；想学会预测表达量，就需要大量实测的表达数据。没有实验数据，就没有标签，模型也就无从学起。这正是 AIDD 公司需要大量实验服务的根本原因。

训练集、验证集、测试集：课本习题、模拟考和高考

模型训练好了，怎么知道它真的"学会了"，而不是死记硬背？标准做法是把数据分成三份：

如果测试集的题目在训练时"偷看"过，成绩就会虚高，这种问题叫数据泄漏（data leakage）。在生物和化学数据里，泄漏常常很隐蔽：比如测试集里的分子和训练集里的分子只差一个原子，或者测试集里的抗体和训练集里的抗体序列几乎一样，模型"认出"了熟面孔，看起来预测很准，但遇到真正新的分子就不灵了。所以严谨的研究会按结构或序列的相似性来划分数据，确保测试集里都是"新面孔"。

过拟合与泛化：背答案 vs 真理解

模型的目标不是在训练数据上考满分，而是在没见过的新数据上也预测得准，这种能力叫泛化（generalization）。和泛化相对的问题是过拟合（overfitting）：模型太复杂，把训练数据里的偶然误差（噪声）也当成规律记住了，在训练集上表现极好，换一批新数据就一塌糊涂。相反，模型太简单、连真实规律都没抓住，叫欠拟合（underfitting）。

实验数据总是带有测量误差，所以过拟合在生物数据中特别常见，尤其是样本少、特征多的时候（比如只有几十个样本，却有上万个基因的表达量作为特征）。常用的应对办法包括：增加数据量；使用更简单的模型或给模型加"约束"（专业上叫正则化）；用验证集监控，在测试误差开始变差之前停止训练。下面的互动演示能让你亲眼看到过拟合是怎样发生的。

在演示中你会看到一个普遍规律：随着模型越来越复杂，训练误差一路下降；测试误差先下降、后上升。测试误差最低的地方，才是最好的复杂度。这也是为什么评价模型一定要看它在测试集上的表现，而不是训练集。

三种学习方式：监督、无监督、强化

可以这样记：监督学习像"有老师批改作业"；无监督学习像"没有老师，自己把一堆照片按相似程度分类"；强化学习像"训练小狗，做对了给零食"。实际应用中三者经常组合使用。下一节还会讲到第四种很重要的方式——自监督学习，它是大语言模型和蛋白语言模型的基础。

03给生物人的 AI 基础（二）：神经网络、生成式模型与大语言模型

AlphaFold、ChatGPT、蛋白设计工具背后都是"深度学习"。这一节只讲直觉，不讲公式。

神经网络：一层层传递的"加权投票"

人工神经网络（neural network）的名字来自它最初受到大脑神经元的启发，但它其实是一种数学结构。可以把它想象成一个层层传递的"投票系统"：

• 每个"神经元"接收上一层传来的很多数字，给每个数字乘上一个权重（代表"这条信息有多重要"），加起来，再经过一个简单的开关式变换，传给下一层。
• 第一层是输入层（例如分子的特征），最后一层是输出层（例如"有活性的概率"），中间可以有很多隐藏层。
• 所有权重就是模型的参数。训练时，模型先用当前权重做预测，算出和标签差多少（误差），再把每个权重朝"让误差变小"的方向微调一点点，重复成千上万次。这个过程像蒙着眼睛下山，每一步都沿着最陡的方向往下走，专业上叫梯度下降。

隐藏层很多的神经网络叫深度神经网络，用它来学习就叫深度学习（deep learning）。深度学习的一大优势是能自动学习特征：传统方法需要专家事先决定"看分子量、看羟基数"；深度学习可以直接读入原始数据（图像的像素、蛋白的氨基酸序列），自己在一层层的计算中提炼出有用的模式，比如在蛋白序列中"发现"哪些氨基酸位置之间存在联系。

深度学习在 2010 年代迅速崛起，主要靠三件事同时成熟：数据变多了（互联网、测序、公共数据库）；算力变强了（擅长并行计算的显卡，即 GPU）；算法改进了。今天的大型模型参数多达数亿甚至数千亿个，训练一次需要大量计算资源。

预测式模型与生成式模型

前面讲的模型都在回答"这个东西怎么样"：这个分子有没有活性？这个抗体亲和力多强？这类模型叫预测式模型（也叫判别式模型）。另一类模型回答的是"给我造一个这样的东西"：生成一个可能有活性的新分子、生成一条能折叠成指定形状的蛋白序列。这类模型叫生成式模型（generative model）。

生成式模型有好几种技术路线。其中近年来特别重要的一种叫扩散模型（diffusion model）：训练时，把真实的数据（例如一张图片或一个蛋白的三维骨架）一点点加上随机噪声，直到变成一团乱码，让模型学会"一步步去除噪声"；生成时，从一团随机噪声出发，让模型一步步"去噪"，最后得到一个全新的、看起来合理的结果。很多 AI 绘图工具和第 08 节要讲的蛋白设计工具都用到了这个思路。

需要牢记：生成式模型给出的是"提议"，不是"保证"。它生成的分子可能根本合成不出来，生成的蛋白可能不能正确折叠。生成结果必须经过筛选和实验验证。

大语言模型：读过海量文字的"接龙高手"

大语言模型（LLM，Large Language Model）是 ChatGPT 这类对话式 AI 背后的技术。它的核心训练任务出奇地简单：读入海量的文字，不断练习"根据前面的内容，预测下一个词是什么"。这个任务不需要人工标注答案，因为文字本身就是答案——下一个词就在那里。这种从数据自身构造"题目和答案"的学习方式，叫自监督学习（self-supervised learning）。

当模型足够大、读的文字足够多时，为了把"接龙"做好，它不得不学会语法、常识、事实乃至一定的推理能力，于是能够回答问题、总结文章、翻译、写代码。目前的大语言模型大多基于一种叫 Transformer 的神经网络结构，它的关键机制叫"注意力"：在处理每个词时，自动判断句子里其他哪些词和它最相关。

在药物研发中，大语言模型常用来：快速阅读和总结大量文献与专利；从文本中提取结构化信息（例如"哪个基因与哪种疾病有关"）；辅助写代码分析数据；回答研发人员的专业问题。但它有一个必须警惕的毛病：幻觉（hallucination），即一本正经地编造看似合理但实际错误的内容，比如捏造一篇不存在的论文或一个错误的数据。所以，大语言模型给出的任何关键事实，都要回到原始文献核实。

基础模型：先上"通识课"，再学"专业课"

基础模型（foundation model）指的是：先在海量、广泛的数据上用自监督方式训练（这一步叫预训练），学到通用的"底层知识"，然后只需少量特定任务的数据做进一步训练（这一步叫微调，fine-tuning），就能适应很多不同的下游任务。大语言模型就是文字领域的基础模型。

同样的思路也被用到了生物学：把蛋白质的氨基酸序列当成"句子"，用几亿条天然蛋白序列预训练，就得到蛋白语言模型（第 05、08 节详细讲）；用大量单细胞测序数据预训练，就得到单细胞基础模型。它们学到的是生物序列和细胞状态的"语法"。

04给生物人的 AI 基础（三）：怎样判断一个模型好不好

"我们的模型准确率 95%"——这句话可能毫无意义。学会三个指标，就能问出关键问题。

从一个筛选任务说起

在药物发现中，最常见的 AI 任务之一是虚拟筛选（virtual screening）：在计算机里给一个很大的分子库逐个打分，预测哪些分子可能对靶点有活性，然后只把得分最高的一小部分真正买来或合成出来做实验（第 09 节会详细讲它的方法）。假设我们有一个包含 10,000 个分子的库，其中真正有活性的只有 100 个（1%）。模型对每个分子给出"有活性"或"无活性"的判断，结果可以分成四种情况：

这张表叫混淆矩阵。几乎所有分类指标都是从这四个数字算出来的。

准确率的陷阱

准确率（accuracy）= 判断正确的样本数 ÷ 总样本数。听起来很合理，但在活性分子很少的情况下，它会严重误导人。想象一个"偷懒模型"，不管输入什么分子，一律回答"无活性"：它对 9,900 个无活性分子全部判断正确，只错了 100 个活性分子，准确率高达 99%，可它一个有用的分子都没找到！

药物发现中的数据几乎都是这样"不平衡"的：活性分子、能结合的抗体、有效的靶点，都只占极少数。所以在不平衡的数据上，准确率高不代表模型有用。我们需要更有针对性的指标。

精确率与召回率：网到的鱼有多少是好鱼，好鱼网到了多少

例子：模型挑出了 200 个分子，其中 40 个真有活性。那么精确率 = 40 ÷ 200 = 20%；库里一共 100 个活性分子，模型找回了 40 个，召回率 = 40 ÷ 100 = 40%。

精确率和召回率通常此消彼长。模型给每个分子一个分数，我们要定一个阈值：分数高于阈值的才送去实验。阈值定得很高，只挑最有把握的几个，精确率高但会漏掉很多好分子（召回率低）；阈值定得很低，什么都挑，好分子几乎都在里面（召回率高），但大部分实验都白做了（精确率低）。选择哪个阈值，取决于实验预算和项目需求。

富集倍数：比随机挑好多少倍

虚拟筛选最常用的指标是富集倍数（EF，Enrichment Factor），回答的问题是："用模型挑，比闭着眼睛随机挑，命中率高多少倍？"

富集倍数 = 模型挑出的分子中活性分子的比例（精确率）÷ 整个库中活性分子的比例。上面的例子里，库中活性比例是 1%，模型挑出的 200 个分子中活性比例是 20%，富集倍数就是 20% ÷ 1% = 20 倍。论文里常写"前 1% 的富集倍数"（EF1%），意思是"只看得分最高的前 1% 分子，其中活性分子的比例是随机水平的几倍"。比如 10,000 个分子的前 1% 是 100 个，如果其中有 20 个是真活性，比例 20%，EF1% 就是 20。富集倍数为 1 说明模型和随机挑一样，毫无用处。

玩一玩上面的实验，你会发现几个规律：阈值越高，选中的分子越少，精确率和富集倍数通常越高，召回率越低；模型区分能力越强（两条曲线分得越开），在同样的阈值下精确率和召回率可以同时提高；而"一个都不选"的偷懒做法，准确率仍然高达 99%。

其他常见说法

• ROC 曲线下面积（ROC-AUC）：论文里常见的综合指标，衡量模型把活性分子排在无活性分子前面的整体能力。0.5 相当于随机乱猜，1.0 是完美排序。注意它和 M8 药代动力学里的 AUC（血药浓度—时间曲线下面积）只是缩写相同，完全不是一回事。
• 回归任务的指标：预测连续数值（例如亲和力）时，常用预测值与实测值的相关系数（越接近 1 越好）和平均误差（越小越好）。要记住，实验测量本身也有误差，模型的误差不可能比实验的重复误差还小。
• 前瞻性验证：用模型对全新的分子做预测，再真正去合成和测试，看预测是否成立。相比在历史数据上"回顾性"地测试，前瞻性验证是更有说服力的证据。

05生物和化学数据怎么"喂"给 AI

计算机只认识数字。分子、蛋白、基因和细胞，要先被"翻译"成数字，模型才能学习。翻译得好不好，直接决定模型能学到什么。

把真实世界的对象转换成计算机能处理的数字形式，叫做表示（representation）。同一个分子可以有很多种表示方式，就像同一个人可以用照片、身份证号、简历来描述，各有侧重。下面按数据类型逐一来看。

小分子的三种常见表示

1. SMILES 字符串。SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System，简化分子线性输入规范）用一行普通字符写下一个分子的结构，就像给分子写一个"拼写"。它的基本规则很少：

• 原子用元素符号表示：C（碳）、N（氮）、O（氧）、S（硫）、Cl（氯）等。氢原子通常省略，由读取程序按化学规则自动补上。
• 相邻写的两个原子默认用单键相连；= 表示双键，# 表示三键。
• 括号表示支链：CC(=O)O（乙酸）的意思是第二个碳上挂了一个双键氧，再接一个氧。
• 数字表示成环：在环上某个原子后写一个数字，到环的最后一个原子再写同一个数字，两者就连起来了，如 C1=CC=CC=C1 是苯环。
• 小写字母表示芳香环上的原子，所以苯也可以写成 c1ccccc1。

例如乙醇（酒精）写作 CCO：两个碳和一个氧依次相连，补上氢就是 CH₃–CH₂–OH。同一个分子可以从不同的原子开始写，得到不同的 SMILES，所以数据库里通常会用软件把它统一成一种规范 SMILES，避免同一个分子被当成两个。SMILES 的优点是紧凑、方便存储和检索，而且是一串"文字"，可以直接用处理语言的模型来学习和生成。

2. 分子图。化学家画结构式时，本来就是在画一张"图"：原子是节点，化学键是连线。分子图（molecular graph）就是把这张图原样交给计算机，每个节点记录原子种类、电荷等信息，每条连线记录键的类型。专门处理这种数据的神经网络叫图神经网络（GNN，Graph Neural Network），它让每个原子不断"听取"相邻原子的信息，逐步形成对整个分子的理解。

3. 分子指纹。分子指纹（molecular fingerprint）把分子编码成一长串由 0 和 1 组成的"条形码"，常见长度是 1024 位或 2048 位。每一位对应某一类局部结构片段：分子里有这个片段，这一位就是 1，否则是 0。两个分子的指纹越像，结构通常也越像。衡量指纹相似度最常用的是谷本系数（Tanimoto 系数）：两个分子"都是 1"的位数，除以"至少一个是 1"的位数，结果在 0 到 1 之间，越接近 1 越相似。指纹计算快、简单，至今仍是相似性搜索和很多预测模型的标准输入。

此外，还可以用一组分子描述符来表示分子，也就是可以计算出来的性质数字，如分子量、脂溶性（常用 logP 表示，越大越"油"）、能形成氢键的基团数量、极性表面积等。它们和第 09 节要讲的吸收、代谢等性质关系密切。

蛋白质和 DNA 序列：生命的"语言"

回顾 M3：DNA 由 A、T、G、C 四种碱基组成，按中心法则转录成 mRNA，再每三个碱基（一个密码子）对应一个氨基酸，翻译成蛋白质。回顾 M5：蛋白质是由 20 种氨基酸连成的长链，氨基酸的排列顺序（一级结构）决定了它会折叠成什么样的三维结构，而结构决定功能。

这意味着 DNA 和蛋白质天然就是"文字"：DNA 是由 4 个字母写成的文章，蛋白质是由 20 个字母写成的文章。最简单的表示方法是把每个字母变成一个只有一位是 1 的短向量（称为独热编码，one-hot encoding），比如 20 种氨基酸各对应一个 20 位、只在自己位置上是 1 的向量。

更有意思的是，这些"文章"还有"语法"。经过几十亿年的进化，能保留下来的蛋白序列都是能正常工作的；哪些氨基酸经常一起出现、哪些位置几乎从不改变，都蕴含着结构和功能的信息。就像大语言模型读海量文字学会语法一样，蛋白语言模型读几亿条天然蛋白序列，学会了蛋白质的"语法"（第 08 节）。它把每条序列转换成一组蕴含丰富信息的数字，专业上叫嵌入（embedding），可以作为其他模型的输入特征。

三维结构数据与 PDB

蛋白质的功能取决于它的三维形状（M5）。实验测定蛋白三维结构的主要方法有 X 射线晶体学、核磁共振（NMR）和冷冻电镜（cryo-EM），它们得到的是每个原子在空间中的三维坐标。这些结构被存放在全球共享的蛋白质数据库（PDB，Protein Data Bank）中。PDB 创建于 1971 年，目前已收录超过 20 万个实验测定的蛋白质、核酸及其复合物结构，所有人都可以免费下载。

PDB 是结构生物学几十年积累的宝库，也是 AlphaFold 等结构预测模型最重要的训练数据（第 07 节）。但和"数以亿计"的已知蛋白序列相比，实验结构只有二十多万个，而且偏向容易结晶、容易表达的蛋白；膜蛋白、柔性很大的蛋白和大型复合物相对较少。

组学数据：一次测量成千上万个分子

组学（omics）指一次性、系统地测量一类分子的全部或大部分。常见的有：基因组学（DNA 序列和变异）、转录组学（哪些基因在表达、表达多少，常用 RNA 测序；单细胞测序能做到每个细胞单独测量）、蛋白质组学（蛋白的种类和含量）、代谢组学（小分子代谢物）。此外，自动显微镜拍摄的大量细胞图像也是一类重要的高维数据。

组学数据的特点是"宽而短"：每个样本有上万个特征（例如两万多个基因的表达量），而样本数可能只有几十到几千个。这正是第 02 节说过的容易过拟合的情况。另一个常见问题是批次效应（batch effect）：不同日期、不同批试剂、不同仪器测量的数据会带有系统性差异，如果不加处理，模型可能学到的是"哪一批测的"，而不是真正的生物学差异。

垃圾进，垃圾出：数据质量决定上限

计算机领域有句老话："垃圾进，垃圾出"（garbage in, garbage out）。模型再先进，也只能学到数据里有的东西；数据有错、有偏，模型就会学错、学偏。药物研发数据常见的问题有：

所以在 AIDD 领域，最稀缺的不是算法，而是高质量、标准化、包含失败结果的实验数据。为什么失败结果（阴性数据）这么重要？想象只给模型看"能表达的蛋白"，它永远学不会判断"哪些序列表达不出来"；只给它看活性分子，它就会以为所有分子都有活性。而这类数据之所以稀缺，是因为：企业的数据是核心资产，一般不公开；学术论文通常只报告成功的结果；而要在统一条件下、大规模地产生可比较的数据，需要标准化的实验平台和流程。数据管理领域还提倡 FAIR 原则：数据要可查找（Findable）、可获取（Accessible）、可互操作（Interoperable）、可重复使用（Reusable）。

06AI 发现靶点：从海量数据中找线索

靶点选错，后面做得再好也白费。AI 能帮我们从堆积如山的数据和文献里更快地找到值得验证的靶点。

回顾 M8：什么是靶点，怎样验证

靶点（target）是药物在体内直接结合并发挥作用的分子，绝大多数是蛋白质，比如细胞表面的受体、催化反应的酶。在 M8 中我们学过，靶点验证就是证明"干预这个靶点确实能改变疾病"，而不只是"它和疾病一起出现"，因为相关不等于因果。常用的证据有三类：细胞实验（用 CRISPR 敲除基因、用 siRNA 敲低基因，看细胞表型是否改变）、动物模型（在疾病模型动物中去除或阻断靶点，看疾病是否减轻）、人类遗传学证据（天然携带某基因功能缺失突变的人，疾病风险是否改变，经典例子是 PCSK9）。有人类遗传学证据支持的靶点，临床成功率明显更高。

由于 II 期临床失败最常见的原因是"有效性不足"，而它的根源常常是靶点和人类疾病的关系没有想象中强，所以在立项前尽可能选对靶点，是提高成功率最有效的办法之一。问题在于，与疾病相关的数据和文献多到人根本读不过来，这正是 AI 能发挥作用的地方。

AI 找靶点的四类方法

1. 挖掘组学数据。比较病人和健康人、病变组织和正常组织的基因表达、蛋白含量、突变情况，找出与疾病密切相关的基因和通路。单细胞数据可以进一步揭示"是哪一类细胞"出了问题。另一类重要数据来自全基因组 CRISPR 筛选：在一大群细胞里，每个细胞随机敲除一个基因，看敲掉哪些基因后癌细胞活不下去，从而找出癌细胞"依赖"的基因。AI 擅长在这些高维数据中发现人眼看不出的模式，但要记住，组学数据挖掘出的多是"相关性"线索。

2. 整合人类遗传学证据。全基因组关联研究（GWAS，Genome-Wide Association Study）比较成千上万人的基因组，找出与某种疾病相关的 DNA 变异位点。英国生物样本库（UK Biobank）这类把基因组数据和健康记录结合起来的大型人群队列，让这类研究的规模越来越大。难点在于：关联到的变异常常位于基因之间的调控区域，到底影响的是哪个基因、往哪个方向影响，并不清楚。AI 模型可以整合多种数据，预测变异的功能影响，把"关联位点"对应到"可能的致病基因"上。

3. 知识图谱。知识图谱（knowledge graph）把生物医学知识组织成一张巨大的关系网：节点是基因、蛋白、疾病、药物、通路、表型等，连线是它们之间的关系（"基因 A 编码蛋白 B""药物 C 抑制蛋白 B""蛋白 B 参与通路 D""通路 D 与疾病 E 有关"）。AI 可以在这张网上"推理"，预测还没有被发现的连线，例如某个蛋白可能与某种疾病有关，或者某个已上市的老药可能对另一种疾病有效（老药新用）。

4. 用大语言模型读文献。生物医学领域每年发表的论文数以百万计。大语言模型可以快速阅读大量文献和专利，提取"哪个基因与哪种疾病相关、证据强度如何"之类的信息，汇总某个靶点已有的研究，甚至帮助构建知识图谱。但正如第 03 节所说，大语言模型可能产生"幻觉"，关键结论必须回到原始文献核实。

AI 给的是假设，验证仍要靠实验

无论用哪种方法，AI 在靶点发现中的产出都是一份按证据强弱排序的"靶点假设"清单，而不是"已验证的靶点"。之后仍然要走 M8 讲过的验证流程：在细胞中敲除或敲低、用工具抗体或工具化合物阻断、在动物模型中观察。AI 的价值在于让我们更快地找到值得验证的方向，并用更多维度的证据（遗传学、组学、文献）给它们排序，减少"选错靶点"的概率。

07蛋白质结构预测：AlphaFold 带来的突破

"从序列预测结构"是困扰生物学家半个世纪的难题。2020 年，AI 让这个问题取得了决定性的进展，并在 2024 年获得了诺贝尔奖。

回顾 M5：蛋白折叠问题

在 M5 中我们学过，蛋白质是氨基酸连成的长链，这条链会自发地折叠成特定的三维形状：局部形成 α 螺旋、β 折叠等二级结构，再进一步盘绕成完整的三维结构（三级结构），有些蛋白还由多条链组装在一起（四级结构）。形状决定功能：酶的口袋、抗体的结合面、受体的开关，都取决于精确的三维结构。

20 世纪 60 年代，科学家 Anfinsen 通过实验证明，蛋白质的三维结构是由它的氨基酸序列决定的（他因此获得 1972 年诺贝尔化学奖）。既然序列决定结构，那能不能只看序列就算出结构？这就是蛋白折叠问题（protein folding problem）。它难在可能的构象数量是天文数字：一条普通长度的蛋白链如果逐个尝试所有可能的折叠方式，花上比宇宙年龄还长的时间也试不完，可真实的蛋白却能在极短时间内折叠好。

实验测定结构（X 射线晶体学、核磁共振、冷冻电镜）虽然可靠，但往往需要数月到数年，有些蛋白（如很多膜蛋白）很难得到结构。结果是：已知的蛋白序列数以亿计，实验测定的结构却只有二十多万个，两者之间存在巨大的鸿沟。

CASP 与 AlphaFold2 的突破

为了客观评价各种预测方法，科学界从 1994 年起每两年举办一次 CASP（Critical Assessment of protein Structure Prediction，蛋白质结构预测关键评估）。它是一场"盲测"：组织者收集一批刚被实验测出、但还没公开的蛋白结构，只把序列发给参赛团队，等大家提交预测后，再与实验结构对比打分。常用的评分（GDT）满分 100，分数越高越接近实验结构。

2018 年，DeepMind 公司的第一代 AlphaFold 在 CASP13 中排名第一，但精度还不足以替代实验。2020 年，AlphaFold2 在 CASP14 中取得了突破：在全部目标上的评分中位数约 92 分，很多预测的精度已经可以和实验测定的结构相媲美。这个结果被普遍认为在很大程度上解决了"单条蛋白链的结构预测"这一难题。2021 年，AlphaFold2 的论文和代码公开发表。

AlphaFold2 的核心思路可以这样理解：它会先在数据库中找到和目标蛋白同一个"家族"的很多序列（来自不同物种），把它们排列对齐，这叫多序列比对（MSA）。如果两个氨基酸在三维结构中紧挨在一起，一个位置突变后，另一个位置往往也跟着改变来维持接触，这种"同步变化"叫共进化。AlphaFold2 从比对中读出这些线索，再结合从 PDB 几十万个实验结构中学到的规律，直接输出每个原子的三维坐标，同时给出每个位置的可信程度。

AlphaFold 数据库、AlphaFold3 与 RoseTTAFold

2021 年，DeepMind 与欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）合作推出了免费开放的 AlphaFold 蛋白结构数据库，最初收录了人类等物种的蛋白预测结构；2022 年扩充到约 2 亿多个结构，几乎覆盖了已知蛋白序列数据库中的全部蛋白。今天，研究人员查一个蛋白的结构，常常第一步就是去这个数据库看看预测结果。

同一时期，华盛顿大学 David Baker 团队在 2021 年发表了 RoseTTAFold，同样能高精度地预测蛋白结构，并公开了方法。2024 年 5 月，Google DeepMind 与 Isomorphic Labs 发表了 AlphaFold3，它不再只预测单个蛋白，而是可以预测由蛋白质与 DNA、RNA、小分子、离子等组成的复合物结构，生成结构的部分用到了第 03 节讲的扩散模型思路，并提供了供非商业研究使用的在线服务。Baker 团队也推出了能处理复合物的新版 RoseTTAFold。

怎样读预测结构的置信度：pLDDT

AlphaFold 给出的不只是一个结构，还有对每个氨基酸位置的"自我评估"，叫 pLDDT（predicted Local Distance Difference Test，预测的局部距离差异检验）。它是 0 到 100 之间的分数，表示模型对这个位置局部结构的把握有多大。在 AlphaFold 数据库里，结构会按 pLDDT 着色：

要特别注意两点。第一，低 pLDDT 不一定是"预测失败"，它常常如实反映了这段蛋白本来就没有固定形状（天然无序区），这本身就是有用的信息。第二，pLDDT 只评价局部，不能说明两个结构域之间的相对位置是否可靠。对此 AlphaFold 还提供另一个指标 PAE（predicted aligned error，预测对齐误差），用来判断不同区域之间（例如两个结构域、或复合物中两条链之间）的相对位置有多可信。

局限：结构预测还做不到什么

• 一张"静态照片"：AlphaFold 通常给出一个最可能的构象，但真实的蛋白是动态的，会在不同状态之间切换（例如受体的"开"和"关"、酶结合底物前后的变化）。很多药物恰恰作用于某个特定状态。
• 对单个突变不敏感：把一个氨基酸换掉，预测结构往往几乎不变，所以它不能可靠地告诉你某个突变会让蛋白更稳定还是更不稳定、会不会致病。
• 复合物和抗体—抗原界面仍有难度：AlphaFold3 等模型能预测复合物，但准确度不如单链结构。抗体结合抗原主要靠可变区上几段高度多变的环（互补决定区，CDR，回顾 M6），其中重链第三个 CDR（CDR-H3）长度和形状变化最大、最难预测，抗体与抗原如何对接也仍然是公认的难题。
• 结构不等于亲和力：即使预测出小分子在口袋里的位置，也不能直接说明它结合得有多牢、在细胞里有没有活性。
• 缺少真实环境：细胞膜、翻译后修饰、与其他蛋白的相互作用等因素，模型只能部分考虑。

所以，结构预测是强大的"假设生成器"，可以指导实验设计（选哪些突变、怎样截短蛋白、从哪里下手设计药物），但对关键结论，仍需要实验结构或功能实验来确认。

2024 年诺贝尔化学奖

2024 年诺贝尔化学奖的一半授予美国华盛顿大学的 David Baker，表彰他在计算蛋白质设计方面的贡献（下一节详细讲）；另一半共同授予 Google DeepMind 的 Demis Hassabis 和 John Jumper，表彰他们在蛋白质结构预测方面的贡献，也就是 AlphaFold。这是诺贝尔奖对 AI 改变生命科学研究的标志性认可。

08AI 设计蛋白与生物药

从"预测天然蛋白长什么样"，走向"设计自然界从未有过的蛋白"。抗体、酶、核酸序列，都在被 AI 重新设计。本节全部讲概念，不涉及具体操作。

从预测到设计："反过来"的问题

结构预测回答的是"给定序列，它会折叠成什么形状"；蛋白设计回答的是反过来的问题："我想要一个这样形状、这样功能的蛋白，序列应该是什么"。前者像根据菜谱推测菜的样子，后者像根据想要的菜去写菜谱，可能的写法多得多，难度也更大。

蛋白语言模型

第 03 节说过，大语言模型通过阅读海量文字学会了语言。蛋白语言模型（protein language model）把同样的思路用在蛋白序列上。以 Meta AI 开发的 ESM 系列模型为代表，它们读了数亿条天然蛋白序列，训练方式是自监督的"完形填空"：随机遮住序列中的一些氨基酸，让模型根据上下文猜出被遮住的是什么。为了猜得准，模型必须学会哪些氨基酸组合在进化中"合理"，从而间接学到了结构和功能的信息。蛋白语言模型的常见用途包括：

• 评估突变：模型认为某个突变后的序列"不太像天然蛋白"，往往提示这个突变可能破坏功能或稳定性。
• 提供特征：把序列的嵌入作为其他模型的输入，在实验数据很少的任务上（例如预测某个酶的活性）也能有不错的表现，这正是第 03 节讲的"预训练 + 微调"。
• 预测结构：例如 ESMFold 直接从单条序列预测结构，不需要多序列比对，速度很快，精度一般略低于 AlphaFold2。
• 生成序列：生成新的、"看起来像天然蛋白"的序列。

需要注意，"像天然蛋白"不等于"功能最好"。天然蛋白是为了在生物体内生存而进化的，而药物研发想要的性质（比如极高的亲和力、在高浓度下不聚集）未必是进化"追求"的方向，所以仍需要实验数据来引导模型。

从头蛋白设计

从头蛋白设计（de novo protein design）是指不以任何天然蛋白为模板，从零设计出具有特定结构或功能的全新蛋白。David Baker 团队几十年来一直是这个领域的开拓者，这也是他获得 2024 年诺贝尔奖的原因。近年的 AI 工具让从头设计的成功率大大提高，一个典型的流程是这样的：

1. 设计骨架：用 RFdiffusion 这类扩散模型（第 03 节）生成蛋白的三维骨架形状，例如"一个能贴合在靶点蛋白某个表面上的小蛋白"。它从一团随机的空间点出发，一步步"去噪"，最终形成合理的蛋白骨架。
2. 设计序列：用 ProteinMPNN 这类模型，为给定的骨架设计出能折叠成这个形状的氨基酸序列。由于它是"从结构反推序列"，也常被称为反向折叠（inverse folding）。
3. 计算机自检：用 AlphaFold 等结构预测工具预测设计出的序列会折叠成什么样，只保留预测结构与设计目标一致、置信度高的设计。
4. 实验验证：把通过筛选的设计（常常是几十到几千个）合成基因、表达纯化，测试它们是否真的能折叠、能结合靶点。

这类方法已经被用来设计能结合特定靶点的小型结合蛋白、新的酶、疫苗用的纳米颗粒等。不过成功率因任务而异，很多设计在实验中不能表达、不能折叠或结合太弱，所以"设计一大批、实验筛一大批"仍然是常态。

AI 用于抗体

先回顾 M6：抗体是 Y 字形的蛋白，由两条重链和两条轻链组成。Y 的两个"手臂"顶端是可变区，负责识别抗原，其中真正接触抗原的是重链和轻链上各三段高度多变的环，称为互补决定区（CDR）；Y 的"柄"是 Fc 区，负责调动免疫系统。传统的抗体发现靠动物免疫（杂交瘤、单 B 细胞）或噬菌体展示文库筛选；鼠源抗体用于人体前要做人源化（把鼠抗体的 CDR 移植到人抗体框架上），亲和力不够时还要做亲和力成熟（引入突变、筛选结合更强的版本）。再回顾 M7：一个抗体要成为药，还要有良好的可开发性，即能被稳定、大规模地生产和制成药品。

AI 正在进入抗体研发的每一个环节：

其中可开发性值得多说几句，因为它直接关系到后期的成败（回顾 M7）：

• 聚集：抗体分子相互粘在一起形成聚集体，会降低药效，还可能引起免疫反应。表面暴露的疏水区域往往是聚集的"元凶"。
• 黏度：皮下注射的抗体药需要做成高浓度制剂，如果黏度太高就难以注射。黏度和抗体表面的电荷分布有关。
• 化学稳定性：某些氨基酸组合容易发生脱酰胺、氧化等化学变化，如果它们位于 CDR，可能影响结合。
• 免疫原性：患者的免疫系统可能把药物当成"外来物"，产生抗药抗体（ADA），降低疗效或引起不良反应。序列越"不像人"，风险通常越高。

AI 能在只有序列（或预测结构）的时候就给这些风险打分，把明显有问题的候选在早期淘汰，避免投入大量资源后才在开发阶段发现问题。

把这些环节串起来，一个 AI 辅助的抗体发现项目大致是这样推进的：先确定靶点和希望结合的表位，获得抗原的结构（实验测定或 AI 预测）；再用生成式模型设计、或从测序数据中挖掘出一大批候选抗体序列；接着用预测式模型给候选打分（结合的可能性、可开发性和免疫原性风险），从成千上万个中挑出几百个；然后合成这些抗体的基因，进行高通量表达和纯化；再检测它们的结合亲和力、特异性和功能；最后把全部检测结果（包括不结合的）回流去训练模型，设计下一轮。

检测结合强弱常用表面等离子共振（SPR）或生物膜干涉（BLI）等仪器方法，它们能测出结合和解离的快慢，算出解离常数（KD）：KD 越小，结合越牢（回顾 M6）。

酶工程：定向进化遇上机器学习

回顾 M4：定向进化（directed evolution）是在试管里模拟自然选择来改造蛋白：先构建一个包含大量随机或定点突变的突变文库，筛选出性能最好的变体，再以它为起点进行下一轮突变和筛选，一轮轮积累有益突变。Frances Arnold 因开创酶的定向进化获得 2018 年诺贝尔化学奖的一半。

传统定向进化的瓶颈是：可能的突变组合太多，每一轮只能测试其中极小一部分，而且很多突变的效果会相互影响。机器学习辅助的定向进化的思路是：把每一轮测得的"变体序列 + 性能"作为训练数据，让模型预测哪些还没测过的突变组合最有希望，下一轮就重点测试这些。这样往往可以用更少的轮次、更少的实验找到更好的变体。

为了给模型提供"全面"的训练数据，越来越多的项目会构建饱和突变文库：把蛋白上的每一个位置（或一段关键区域中的每个位置）分别替换成其他全部 19 种氨基酸，再测量每个突变体的性能，这类大规模测量也叫深度突变扫描。一个 300 个氨基酸的蛋白，单点饱和突变就有 300 × 19 = 5700 个变体。这样的数据不仅能直接告诉你哪些位置可以改、哪些不能碰，也是训练模型的理想材料。

核酸序列设计

AI 不只设计蛋白，也在设计 DNA 和 RNA 序列本身：

• AI 辅助密码子优化。回顾 M3：遗传密码有简并性，大多数氨基酸由多个"同义密码子"编码。密码子优化是在不改变氨基酸序列的前提下，挑选更适合表达宿主的密码子，同时调整 GC 含量、避免重复序列和不利的 RNA 二级结构等，以提高表达量。传统方法主要依据密码子使用频率等规则；AI 方法则从大量"序列 + 实测表达量"的数据中学习哪些序列特征真正影响表达，可以考虑更复杂的规律。无论用哪种方法，编码出的蛋白都不变。
• mRNA 序列与 UTR 优化。回顾 M3、M7：一条用作药物或疫苗的 mRNA 包括 5' 帽子、5' 非翻译区（5' UTR）、编码区、3' 非翻译区（3' UTR）和多聚 A 尾。UTR 虽然不编码蛋白，却会影响翻译效率和 mRNA 的稳定性。研究人员会合成成千上万种 UTR 变体，在细胞中同时测量它们的表达水平，再用这些数据训练模型，预测和设计表达更高的 UTR；编码区则可以在密码子选择和 RNA 二级结构之间寻找平衡。
• gRNA 设计与脱靶预测。回顾 M4：CRISPR-Cas9 依靠一段向导 RNA（gRNA）找到目标 DNA，gRNA 上约 20 个碱基的序列与目标配对，目标旁边还需要一段短的 PAM 序列（常用的 SpCas9 识别 NGG）。不同 gRNA 的切割效率差别很大，而且可能在基因组中序列相似的其他位置"误切"，即脱靶。AI 模型利用大规模筛选数据，预测每条 gRNA 的切割效率和脱靶风险，帮助挑选最好的 gRNA。预测之后，重要项目仍需要用测序等实验方法检查实际的编辑效果和脱靶情况。

09AI 用于小分子药物

小分子仍是药物的主力。从"在上亿分子里找苗头"到"凭空设计新分子"，再到"规划怎么合成出来"，AI 已经渗透到小分子研发的每一步。

虚拟筛选：对接 vs 机器学习打分

第 04 节介绍过虚拟筛选：在计算机里给一个很大的分子库逐个打分，预测哪些可能对靶点有活性，只把得分最高的一小部分真正买来或合成出来做实验。它和实验室里的高通量筛选（M8）互补——虚拟筛选便宜、能覆盖更大的化学空间，但预测不如实测可靠。虚拟筛选有两条主要技术路线：

实践中两者常结合：先用快速的机器学习打分从上亿分子里粗筛出一批，再用更精细的对接或物理模拟仔细评估，最后把少数候选拿去做实验。无论哪条路线，虚拟筛选的输出都只是假设：排在前面的分子必须买来或合成出来、在实验中测活性，才算数。这正是第 04 节的评价指标（精确率、富集倍数）派上用场的地方——它们衡量的就是"虚拟筛选挑出来的，有多少真的有活性"。

ADMET 性质预测

一个分子光有活性还不够，还要能在体内"活得好"。回顾 M8 的药代动力学：ADME 指吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion），再加上毒性（Toxicity）就是 ADMET。很多分子在实验室里活性很好，却因为吸收差、代谢太快、或有毒性而失败。越早发现这些问题越好——这叫早失败、省着失败（fail fast, fail cheap）。

ADMET 预测是机器学习在小分子领域应用最成熟的方向之一，因为很多药企积累了大量这类标准化的实测数据。常见的预测包括：

先导优化（M8）的本质，就是在活性、选择性、ADMET 和可合成性之间反复权衡——改一个基团常常"按下葫芦浮起瓢"。AI 可以同时预测这许多性质，帮化学家更快地找到平衡点。但 ADMET 预测对"新颖"的分子（和训练数据差别大的）往往不准，关键性质最终仍要实测。

生成式化学：凭空设计新分子

传统虚拟筛选只能在"已有的库"里挑，而生成式化学（generative chemistry）可以直接生成全新的分子——用第 03 节讲的生成式模型，产生自然界和现有化合物库里都没有的结构。常见做法是给模型设定目标（例如"对这个靶点有活性、溶解度好、容易合成、与已知专利不同"），让它生成一批满足这些条件的候选，这叫目标导向的分子生成。强化学习（第 02 节）常用在这里：每生成一个分子就按预测性质打分，逐步学会生成高分分子。

逆合成规划：这个分子怎么造出来

设计出一个分子后，化学家还要回答一个现实问题：怎么把它合成出来？逆合成规划（retrosynthesis）就是从目标分子倒推合成路线：把它一步步拆解成更简单、更容易买到的原料，就像拼图反过来做。可能的拆法成千上万，这正适合 AI：模型从数百万个已知化学反应中学习"什么样的键容易断、断了之后接什么"，自动给出若干条可行的合成路线，并估计每一步的可行性。这能帮化学家更快判断一个设计"值不值得做、好不好做"，有些平台还能把路线直接下发给自动化合成设备。

DMTA 循环与主动学习

小分子优化的日常，是一个不断重复的循环，叫 DMTA：设计（Design）→ 合成（Make）→ 测试（Test）→ 分析（Analyze）→ 再设计……每转一圈，分子就离"理想的药"更近一点。AI 可以加速其中的每一环：设计（生成式化学）、合成（逆合成规划与自动化）、测试（优先测最有信息量的分子）、分析（从数据中学习、更新模型）。

每一轮的实验资源都有限，不可能合成所有候选。主动学习（active learning）就是让模型帮忙决定"下一轮最该做哪些实验"。它的关键思路是：不只挑模型预测得分最高的（充分利用已知规律），也要挑模型最不确定的（去探索未知区域，补上模型的知识盲区）。这种"利用"与"探索"的平衡，能用最少的实验最快地找到最优分子，也能最有效地改进模型。下面的模拟能让你直观地感受这一点。

10实验—AI 闭环（lab-in-the-loop）

这一节把前面所有内容串起来，也是最"联系金斯瑞业务"的一节。核心一句话：AI 越强，越离不开大量、快速、标准化的实验。

闭环是怎么转起来的

前面几节反复出现同一个模式：AI 提出候选 → 实验验证 → 数据回流 → 模型变得更准 → 提出更好的候选……这个不断自我改进的循环，就是实验—AI 闭环，英文常叫 lab-in-the-loop（把实验室"嵌进"模型的学习循环里）或 self-driving lab（自动驾驶实验室）。它是第 09 节 DMTA 循环的放大版，强调"实验数据不断回流、模型不断进化"。

要让闭环转得快、转得好，对实验有几个特别的要求：

• 可规模化（量大）：模型一轮往往提出成百上千个候选，需要同时做很多个实验，而不是一次做一两个。
• 标准化（可比）：每一轮、每一个样品都要用相同的方案和条件，数据才能合并起来训练模型（回顾第 05 节的"测量不一致"问题）。
• 快速周转（周期短）：闭环的速度由最慢的一环决定。如果一轮实验要等三个月，模型再聪明，一年也只能转几圈。
• 如实记录（含失败）：成功和失败的结果都要如实、完整地记录下来回流，阴性数据对模型同样宝贵（第 05 节）。

高通量实验与自动化实验室

为了满足"量大、标准、快"的要求，实验本身也在升级。高通量实验（high-throughput experimentation）用微孔板（常见的有 96 孔、384 孔甚至更多）、液体工作站和机械臂，把原来一个一个做的实验变成成百上千个并行做。更进一步的自动化实验室把设计、移液、培养、检测等步骤用机器人和软件连起来，昼夜不停地运行，有的还能直接接收 AI 的指令、自动执行下一轮实验，真正做到"自动驾驶"。自动化还带来一个额外好处：机器操作的一致性远高于人工，天然就更"标准化"。

为什么 AI 公司需要大量实验服务

很多 AI 制药公司（尤其是规模较小的 Biotech）并不自建大规模的实验平台，而是把实验外包给专业的服务商（回顾 M8 的 CRO / CDMO）。原因很实际：自建和运营高通量、标准化的实验平台投入巨大，而公司的核心竞争力在算法和数据；把实验交给专业、能快速周转的服务商，自己专注于模型和设计，是更高效的选择。于是，闭环里"实验"这一环的很大一部分，变成了对外部服务的需求。这些需求几乎都是前面课程讲过的实验：

换句话说，AIDD 让"实验"从"验证一个假设"变成了"为模型持续生产训练数据"。这正是 AIDD 客户对 CRO / CDMO 的核心需求。本课程只在概念层面说明这类需求，不涉及任何具体的产品名称或数据。

11AI 在临床开发与监管中的应用

AI 帮助最大的是发现阶段，但临床阶段才最慢、最贵。AI 在这里也能帮上忙，不过门槛和要求都更高。

临床开发中的 AI

回顾 M8：临床试验分 I、II、III 期，要在人体中依次回答"安不安全、剂量多少、有没有效、大样本中能否确证"，是整个研发中最耗时、最烧钱的部分。AI 在这里的应用包括：

要强调的是，临床阶段对证据的要求极高，AI 在这里更多是辅助工具：它可以让招募更快、分析更省力、信号发现更及时，但药物是否安全有效，最终仍由严格设计的临床试验（随机、对照、足够样本）来判定。

医学影像类 AI：一类特殊的"软件药"

值得一提的是，有一类 AI 本身就是获批的医疗产品——用于辅助诊断的医学影像 AI（例如辅助筛查糖尿病视网膜病变、辅助识别影像中的病灶）。它们属于人工智能医疗器械，走的是医疗器械的监管路径，和"用 AI 去发现一个药物分子"是两回事。了解这个区别，可以避免把"AI 诊断产品获批"误当成"AI 设计的药获批"。

监管机构怎么看 AI

监管机构（如美国 FDA、中国 NMPA、欧盟 EMA）对在药物研发中使用 AI 持谨慎而开放的态度。核心关切是：模型用什么数据训练、是否存在偏差、结果能不能复现、对不同人群是否可靠、以及人类在决策中承担什么责任。总体思路常被概括为基于风险：AI 用在影响越大的决策上（例如直接决定患者是否用药），要求就越严格；用在内部辅助分析上，相对宽松。一个公认的难点是前面多次提到的可解释性——如果模型说不清"为什么"，监管和医生都很难完全信任它。

12局限、风险与负责任使用

AI 很强大，但不是魔法。清楚它的边界，才能既用好它、又不被它误导。

五个必须记住的局限与风险

关于负责任使用，这里只作一句话提醒：使用 AI 要遵守法律法规，保护数据隐私和知识产权，对结果负责，并始终由人把关关键决策。本课程不讨论任何有害用途。

现状判断：客观、保守

把全模块的现状判断汇总成几句可以对外说、也站得住脚的话：

• 已经确定的：AI 深刻改变了蛋白质结构预测（AlphaFold），并因此获得 2024 年诺贝尔化学奖；在药物发现阶段，AI 已经被广泛用于缩小范围、生成候选、预测性质，能减少需要合成和测试的分子数量、缩短发现周期。
• 正在发生的：截至 2024–2025 年，已有多个由 AI 深度参与发现的候选药物进入临床试验，其中一些进入了 II 期。
• 还没有定论的："AI 能否显著提高临床成功率"仍在验证中。临床阶段最慢最贵，大多数 AI 参与的项目还没走完，样本量也还小，需要更多时间和数据。
• 要谨慎对待的：不要轻信"AI 已经独立设计出获批新药"之类的说法。本模块不列举具体的获批事件；凡是 2024 年之后的具体事实（某药进展、某指南发布、数据库的最新规模等），都应以权威来源的最新信息为准。

把擅长与不擅长分清楚

13联系工作：听懂 AIDD 客户

把前面所有知识用到一个具体场景：当一位做 AI 制药的客户开口，他的话背后是什么需求、涉及哪些知识点？

AIDD 客户长什么样

做 AIDD 的客户大致有三类，他们的共同点是"用数据和模型驱动研发"：

客户的话 → 背后的需求 → 涉及的知识点

练习把客户的一句原话"翻译"成三件事：他真正需要什么服务、为什么、以及涉及本课程哪些知识。下表是一些典型例子。

AIDD 客户和传统客户有什么不同

14金斯瑞业务对照：把 AI 设计变成可回流训练的数据

第 10、13 节在概念上讲了 AI 公司为什么需要大量、标准化、快速的实验。这一节用金斯瑞官网介绍的 AI 药物发现（AIDD）解决方案把它具体化：一条 AI 设计的序列，怎样一步步变成能回流训练模型的数据，每一步又对应本模块的哪个概念。

先看定位：闭环里的"湿实验"这一环

金斯瑞官网把 AIDD 解决方案定位为"AI 药物发现的验证引擎"（validation engine）：客户提交 AI 设计的序列，金斯瑞完成基因合成、蛋白表达、结合与可开发性检测，再把结果整理成结构化的"AI-ready"数据集交回，供客户训练模型和做决策。官网把这套"从序列到数据"的方案称为 Seq2data，介绍最快 4 个自然日可以从序列拿到数据，筛选规模可达每天 4000 个以上设计。

对照第 10 节的闭环图，它承担的正是右边那个"湿实验"方框；官网提出的三个关键词——速度（Speed）、规模（Scale）、AI-ready 数据——也正好对应第 10 节对实验的要求：快速周转、可规模化、标准化。官网还邀请客户"加速下一个 DBTL 循环"，DBTL 指设计—构建—测试—学习（Design-Build-Test-Learn），和第 09 节的 DMTA 循环是同一个思路。从集团架构看，这类服务属于金斯瑞生命科学集团：官网介绍它提供 DNA 合成、寡核苷酸合成、多肽合成、蛋白生产、抗体开发等服务，面向药企、生物技术公司和学术机构的早期研究与发现项目。

一张对照表：AIDD 方案 ↔ 本模块知识

业务深挖一：4 天"从序列到数据"是怎么拆出来的

官网的"快速筛选包"介绍最快 4 个自然日就能从序列拿到数据。把这 4 天拆开，正好是本模块和前面几个模块的内容按流水线接在一起：

• 设计与合成：先用 AI 辅助的密码子优化把序列改写成好表达的 DNA（M3 密码子优化），再高通量合成基因（M4 基因合成）。这一步把"计算机里的序列"变成"试管里的分子"，对应第 05 节说的"表示"反过来落地。
• 表达：官网的快速筛选用 384 孔和 96 孔的无细胞系统表达，特别适合结构简单、折叠快的 VHH 和迷你蛋白（M5 表达系统）。分子复杂、需要糖基化时再换 TurboCHO™ 哺乳动物系统。
• 检测：用 Carterra LSA 等高通量平台做亲和力排序，得到每条序列"结合得牢不牢"的数值（M6 亲和力与 KD）。这些数值就是模型最需要的标签（第 05 节）。
• 数据交付：最后把结果整理成结构化、带元数据、可通过接口导出的数据集，直接回流训练（第 05、10 节）。

官网把这套"序列→数据"的方案称为 Seq2data，并邀请客户"加速下一个 DBTL 循环"（设计—构建—测试—学习），和第 09 节讲的 DMTA 循环是同一个思路。

业务深挖二：为什么"标准化、含阴性结果"的数据是卖点

第 05 节讲过"垃圾进、垃圾出"，第 10 节讲过闭环里实验是在"为模型持续生产训练数据"。AIDD 方案的交付物正是冲着这两点设计的：官网强调数据以标准化表格、可直接通过接口（API）导出、符合电子实验记录本和实验室信息系统（ELN/LIMS）格式交付，并且成功和失败的结果都如实记录。对普通客户来说"失败批次"是坏消息，对 AIDD 客户来说，"这条序列表达不出来、不结合"同样是宝贵的阴性标签——没有它，模型学不会判断"什么不行"。这也是为什么这类客户常常在一个项目里反复下同类订单：每一轮实验的数据都要回流，让下一轮的设计更准。

练一练：这个 AIDD 需求落在哪一步

用本节和第 10 节的闭环，把每个需求放到它所属的环节。

资料来源：金斯瑞官网及子公司官网公开信息（2026 年 10 月访问）。服务参数会更新，对外沟通以官网和公司内部最新资料为准。

15术语卡片：点击翻面

本模块的核心术语集中在这里。先盖住背面，自己说一遍解释，再翻开对照。

16模块测验

16 道题覆盖本模块核心内容，答完自动计分，成绩会记录在课程首页。

延伸资源

• AlphaFold 蛋白结构数据库（alphafold.ebi.ac.uk）：输入一个蛋白名称或 UniProt 编号，就能看到按 pLDDT 着色的预测结构，亲手体会第 07 节讲的置信度配色。
• 蛋白质数据库 PDB（rcsb.org）：查看实验测定的真实三维结构，和 AlphaFold 的预测对照着看。
• 检索综述的建议：在学术搜索引擎（如 Google Scholar、PubMed）里用 "AI drug discovery review""machine learning drug discovery""deep learning protein design review" 等关键词，优先阅读近两年发表在知名综述期刊上的综述文章，建立全局认识。
• 动手试一个 SMILES 工具：网上有免费的分子编辑器（如 PubChem 的结构检索），把本模块学的乙醇 CCO、苯 c1ccccc1 画进去，直观感受 SMILES 和结构的对应。
• 关注权威来源的最新动态：AI 制药进展很快，涉及具体药物进展、监管指南、数据库规模等 2024 年后的事实，请以监管机构官网、原始论文和官方数据库的最新发布为准。
• 工作练习：选一个你熟悉的服务，写 200 字说明：它在实验—AI 闭环里扮演什么角色、为 AI 公司解决什么问题、用到本课程哪几个模块的知识、AIDD 客户在这项服务上最看重什么。